片剂的制备工艺

阿胶口含片的制备工艺

配方：

压片物料（颗粒或粉末）所应具备的两个重要前提条件--良好流动性和良好可压性。

可压性--物料在受压过程中可塑性的大小。可塑性大即可压性好，亦即易于成型，在适度的压力下，即可压成硬度符合要求的片剂；对于可压性差的物料，需要选用可压性较好的辅料来调节或改善原物料的可压性。

流动性--良好的流动性可使流动和充填等粉体操作顺利进行，并减小片重差异。

制备工艺--为了满足上述两个前提条件，产生了制粒压片法（湿法和干法）、粉末直接压片法等不同的制备方法。

润滑性--润滑性良好是除上述两前提条件外对物料性能的又一要求，以保证所压制的片剂不黏冲，从而得到完整和光洁的片剂。

1、湿法制粒压片*

制粒的目的--改善物料流动性与可压性。

工艺流程--粉碎→过筛→混合→制软材→制粒→干燥→整粒→混合（润滑剂）→压片

1）制软材

处方量主药和辅料粉碎并混合均匀后置混合机内，加适量润湿剂或黏合剂搅拌均匀，制成松、软、黏、湿度适宜的软材，即轻握成团-轻压即散。

黏合剂用量--与原料理化性质及黏合剂黏度有关；黏合剂用量多、湿混强度大、时间长，所制得的颗粒密度大或硬度大。

2）制粒

①传统过筛制粒方法--将软材用手工或机械挤压通过筛网，即可制得湿颗粒。是最简单、最直观的办法。通常软材通过筛网一次即可制得颗粒，有时软材也可二或三次通过筛网以使颗粒更均匀且细粉更少，也可减少黏合剂用量，缩短干燥时间。

筛网选择--尼龙网筛不影响药物稳定性，但有弹性，易破损，过筛慢，颗粒硬度较大；镀锌筛网有时会有金属屑脱落而影响某些药物稳定性；不锈钢筛网较好。

②现代化制粒方法--流化沸腾制粒法、喷雾干燥制粒法和高速搅拌制粒法等。

流化沸腾制粒法（一步制粒法）--在流化沸腾制粒机中使物料粉末在自上而下的热空气流作用下保持悬浮的流化状态，喷入黏合剂液体使粉末聚结成颗粒，同时完成混合、制粒、干燥三个过程，故称一步制粒。

喷雾干燥制粒法--固含量50-60%的药物-辅料混合浆状物，通过高压喷嘴喷入喷雾干燥器中，在热空气流中雾化成大小适宜的液滴并瞬间干燥成类球形颗粒。

高速搅拌制粒机--在带有双速搅拌桨和双速切碎刀片的高速搅拌制粒机中，物料与黏合剂溶液被混合后粉碎成大小适宜的类球形颗粒，迅速一次完成混合-制粒。

3）湿颗粒的干燥

①干燥的概念与方法

干燥--利用热能除去物料中水分或其它溶剂的操作操作过程。

干燥方法分类--按操作方式分为连续式与间接式干燥；

--按操作压力分为减压与常压干燥；

--按热量传递方式分为传导、对流（最常用）、辐射、介电加热干燥等。

具体干燥方法

常压箱式干燥--主要缺点是热能利用低，操作条件不良，物料干燥不均匀，尤其是干燥速度过快时，很容易造成外壳干而颗粒内部残留水分过多的“虚假干燥”现象，有时也会造成可溶性成分在颗粒间的“迁移”而影响片剂的含量均匀度。

流化床干燥--与流化制粒的工作原理相同，其主要优点是效率高，速度快，时间短，对某些热敏性物料也可采用，操作方便，劳动强度小，自动化程度高，所得产品干湿度均匀，流动性好，一般不会发生可溶性成分迁移的现象。

喷雾干燥-- 蒸发面积大，干燥时间非常短，温度一般为50℃左右，对热敏性物料及无菌操作时较适合。干燥的制品多为松脆的颗粒，溶解性好。

红外干燥--利用红外辐射元件所发出的红外线对物料直接照射加热，受热均匀、干燥

快、质量好，但电能消耗大。

微波干燥--属于介电加热干燥，是把物料置于于高频交流电场内，从物料内部均匀加热，迅速干燥的方法。操作方便、灵敏、加热迅速、均匀、热效率高，对含水物料特别有利，可避免物料表面温度过高并可防止主药在干燥过程中迁移，缺点是成本高。

冷冻干燥--是利用固体冰升华除去水分的干燥方法。

②干燥的基本原理

传质--水分从物料内部扩散至表面，再由表面扩散到热空气中，动力是水蒸气分压差。

传热--热空气将热能传给所接触的湿物料，动力是两者温度差。

干燥过程得以进行的必要条件--被干燥物料中水分所产生的水蒸气分压大于热空气中水蒸气分压。若二者相等，则蒸发达到平衡，干燥停止；若热空气中水蒸气分压大，物料反而吸水。为使物料干燥，必须控制热空气的相对湿度RH（饱和空气RH=100%，未饱和空气RH＜100%，绝干空气RH=0%）

③物料中水分的性质

平衡水分--在一定空气状态下，物料表面产生的水蒸气压与空气中水蒸气分压相等时物料中所含的水分，是干燥除不去的水分。物料的平衡水分含量随周边空气相对湿度上升而增大。干燥器内空气相对湿度，应低于被干燥物自身的相对湿度。

自由水分（游离水）--物料中所含大于平衡水分的那部分水，可在干燥过程中除去。

结合水分--主要以物理方式与物料结合的水分，与物料结合力较强，干燥速度较慢。

非结合水分--主要以机械方式结合的水分，与物料的结合力很弱，干燥速度较快。

④干燥速率及其影响因素

干燥速率--单位时间内、单位干燥面积上被干燥物料所能气化的水分量，即水分量的减少值。

干燥速率曲线--物料含水量随时间变化的干燥曲线。可分为预热段、恒速干燥段与降速干燥段。

⑤影响干燥速率因素

恒速干燥阶段--干燥速率主要取决于水分在物料表面气化的速率，就主要取决于物料外部条件。强化途径有提高空气温度和降低空气湿度以提高传热与传质动力；改善物料与空气的接触情况，提高空气流速使物料表面气膜变薄，减少传热与传质阻力。

降速干燥阶段--干燥速率主要由物料内部水分向表面的扩散速率决定，主要取决于物料本身性质。强化途径有提高物料温度；改善物料的分散程度以促进内部水分向表面扩散。

4）整粒与总混

整粒--使干燥过程中结块或粘连的颗粒分散开以得到大小均匀的颗粒。一般采用过筛的方法进行整粒，所用筛孔比制粒时筛孔稍小一些；但疏松颗粒宜选用稍粗一些的筛网整粒。

总混--整粒后，在混合筒内向颗粒中加入润滑剂和外加崩解剂进行混合。若处方中有挥发油类物质，可先从干颗粒内筛出适量细粉吸收挥发油，然后再与干颗粒混匀。若处方中主药剂量很小或对湿、热很不稳定，可先制成不含药的空白干颗粒，然后加入主药（为保证混合均匀，常将主药溶于乙醇喷洒在干颗粒上，密封贮放数小时后压片）称为空白颗粒法。

5）压片

①片重计算

②压片机--分单冲压片机和多冲旋转压片机两类

单冲压片机--由转动轮（动力部分）、冲模冲头及其调节装置（决定片剂大小、形状和硬度）、饲粉器（送料部分）三部分组成。用于小批量生产和实验室试制、

压力调节器--调节上冲下降的深度，深度越大，压力越大；

片重调节器--调节下冲在模孔中下降位置，位置越低，片重越大；

出片调节器--调节下冲在模孔中抬升高度，使之与模圈上缘相平，以顶出片剂；

饲粉器--将颗粒填充到模孔中，并将下冲顶出的片剂推至收集器中。

多冲旋转压片机--生产效率高，用于工业生产。

2、干法压片*

1）结晶压片法

制备方法--适当粉碎、筛分和干燥，再加入适量崩解剂和润滑剂后直接压片。

适用对象--流动性和可压性均良好的结晶性药物。

2）干法制粒压片法

制备方法--将药物粉末及必要辅料混匀后用适宜设备将其压成固体（块、片或颗粒），进而再粉碎成大小适宜的干颗粒，最后压制成片。如压大片法制粒、滚压式干法制粒。

适用对象--流动性和可压性均不好且对湿、热较敏感的不稳定性药物。

3）粉末直接压片法

制备方法--药物与辅料粉末混合均匀后直接压片。

特点--无制粒过程，省时节能、工艺简便、工序减少，适用于湿热条件下不稳定药物。

对辅料的要求--除了满足一般对辅料的求外，还要求自身以及与药物混合后均具有良好的流动性与可压性。

常用辅料--微晶纤维素、乳糖（无水型或喷雾干燥产品）、预胶化淀粉、微粉硅胶、磷酸氢钙二水合物等。

3、片剂的成型及其影响因素*

1）片剂的成型过程--物理压缩过程，涉及几种结合力。

--在压力下颗粒首先发生相对移动或滑动，从而排列的更加合理，然后颗粒被迫发生塑性或弹性变形，使体积进一步缩小。

--部分颗粒破碎生成大量新的未被污染（未吸附空气）的颗粒，具有较大比表面积与表面能，因此表现出较强的结合力，加之静电力作用，使颗粒固结成具有一定孔隙率的片剂。

--颗粒受压及相互摩擦产热导致局部升温而发生熔融现象，压力解除后在这些部位因发生重结晶而形成“固体桥”；可溶性成分重结晶亦可形成“固体桥”。

2）影响片剂成型的主要因素

①药物可压性--物料塑性比较大时可压性好，弹性大时可压性差（导致裂片和松片）。弹性大小用弹性复原率来表示（加压与压力解除后两种状态下片剂的高度差与加压状态下片剂的高度之比）。

②药物的熔点及结晶形态--药物熔点低有利于形成固体桥，即有利于片剂成型，且片剂硬度大；立方晶系因对称性好且比表面积大而易于压缩成型，鳞片或针状结晶容易形成层状排列导致裂片，树枝状结晶因相互嵌接而可压性好，但流动性极差。

③黏合剂与润滑剂--黏合剂用量大片剂容易成型，但用量过大造成片剂硬度大而使其崩解、溶出困难；润滑剂在常用范围内对片剂成型影响不大，但疏水性润滑剂用量过多会使粒子间结合力减弱，造成片剂的硬度降低。

④水分--颗粒中含有适量水分或结晶水有利于片剂成型，但含水量过多会造成黏冲。

⑤压力--通常压力越大，结合力越强，成片的硬度也越大，但当压力超出一定范围后，压力对片剂硬度的影响减小；加压时间延长有利于片剂的成型并使片剂硬度增大。

4、片剂制备中可能发生的问题及解决办法*

1）裂片--片剂发生裂开的现象（常发生顶裂或腰裂）。

产生原因--主要原因是压力分布不均匀以及所导致的弹性复原率不同（与物料性质有关）；另外，细粉过多、颗粒过干、黏合剂黏性较弱或用量不足、片剂过厚以及加压过快均会造成裂片。

解决方法--关键是换用弹性小而塑性大的辅料，还要注意，减少细粉，适度干燥，选择适宜及适量的黏合剂等。

2）松片--片剂的硬度不够，稍加触动即散碎的现象。

产生原因--前述影响片剂成型的因素都直接决定了片剂的硬度，亦即决定了是否松片。如药物性质、黏合剂及润滑剂情况、水分及压力等诸多因素。

解决方法--综合调整辅料和工艺因素。

3）黏冲--片剂表面被冲头黏去一薄层或小部分，造成片面粗糙不平或有凹痕的现象。

产生原因--颗粒不够干燥或物料易于吸潮，润滑剂选择不当或用量不足，冲头表面锈

蚀或刻字粗糙不光等。

解决方法--应根据实际情况针对上述具体问题产生的原因进行解决。

4）片重差异超限--片剂的重量超出药典规定的重量差异允许的范围。

产生原因--颗粒流动性不好；细粉过多或颗粒不均匀；加料斗内物料时多时少；冲头与模孔吻合不好。

解决方法--重新制粒，加入优良助流剂，除去过多细粉，保持料斗内物料始终多于1/3，维修或更换冲头和模圈等。

5）崩解迟缓--片剂不能在药典规定的时限内完全崩解或溶解。

崩解机理--溶蚀；固体桥溶解；吸水膨胀；润湿热使内部空气膨胀；泡腾产气……

产生原因与解决办法--水分渗入是片剂崩解的首要条件，其与片剂内部空隙状态有关，影响介质渗入的主要参数有毛细管数量（孔隙率）、毛细管孔径、液体表面张力与接触角，对四参数产生影响的主要因素都会对片剂崩解产生影响。

①原辅料的可压性--可压性强孔隙率及孔径都较小，片剂崩解较慢。？适量加入可压性差的淀粉可增大片剂空隙率，使其吸水性显著增加，有利于片剂快速崩解；但淀粉过量则影响成型。

②颗粒的硬度--颗粒硬度小易受压破碎，导致成片孔隙率及孔径都较小，片剂崩解较慢？适度增大颗粒硬度；但硬度过大会造成压片困难或麻面。

③压片力--通常情况下，压力越大，片剂的孔隙率及孔隙径越小，片剂崩解越慢；也有些片剂崩解时间随压力增大而缩短（孔隙率大时吸水膨胀余地大而不崩解）。？压力适中。

④疏水性物料--疏水性物料与水的接触角较大，难以被水润湿而难以崩解。？加入表面活性剂，降低界面张力，克服物料疏水性，增加润湿性，有利于片剂的崩解。

⑤疏水性润滑剂--片剂中常用的疏水性润滑剂，严重影响片剂润湿性，接触角大，水分难以渗入片剂，造成崩解迟缓。？严格控制润滑剂品种、用量、混合强度、混合时间等。

⑥黏合剂--黏合力越大，崩解时间越长。综合考虑片剂成型与崩解，选用适当粘合剂种类和用量。

⑦崩解剂--崩解剂的种类、用量和加入方法不同，崩解效果不同。？选择适宜崩解剂和适宜的加入方法。

⑧贮存条件--贮存环境的温度与湿度影响片剂的崩解，贮存期间缓慢吸湿后往往崩解延迟。？密闭、低温保存，注意有效期。