高剂量氟康唑治疗近平滑念珠菌感染的药学监护1例分析

高剂量氟康唑治疗*滑念珠菌感染的药学监护1例分析

作者：钟玲 娄艳 黎奔

来源：《中国医药导报》2018年第10期

[摘要] 氟康唑是一种三唑类抗真菌药，广泛应用于念珠菌及隐球菌感染的治疗。随着念珠菌耐药问题的日益突出，抗真菌药物的选择及使用剂量的把握也成为临床用药的难点。本文从疾病诊断、治疗及高剂量氟康唑使用安全性等角度，结合药学监护，对1例使用高剂量氟康唑治疗*滑念珠菌血症的病例进行分析，对用药安全性及合理性进行评估、干预，为临床合理应用氟康唑治疗*滑念珠菌血症提供参考。

[关键词] 高剂量氟康唑；安全性；*滑念珠菌血症；药学监护；临床药师 [中图分类号] R97 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）04（a）-0127-04 [Abstract] Fluconazole， a three azole antifungal agent， is widely used in the treatment of Candida and Cryptococcal infections. However， with the increasingly prominent problem of Candida resistance， the choice of antifungal drugs and the use of dose has become a difficult point in clinical medication. This paper makes analysis for a case with parapsilosis Candidaemia treated with high dose Fluconazole， from the angle of disease diagnosis， treatment and the safety of high dose Fluconazole， combined with pharmaceutical car， and evaluates and intervenes the safety and rationality of drug use. The article provides reference for clinical rationly application of Fluconazole in the treatment of parapsilosis Candidaemia.

[Key words] High dose fluconazole； Safety； Candidaemia； Pharmaceutical care； Clinical pharmacist

抗真菌类药物，毒副作用大，不良反应多，临床上对其使用剂量一直都颇为谨慎。氟康唑是一种对真菌甾醇合成有特异性强效抑制作用的三唑类抗真菌药。因其抗菌效果佳、生物利用度好、价格便宜等优势而被广泛的应用于念珠菌及隐球菌感染的治疗中。本文就1例高剂量使用氟康唑治疗*滑念珠菌感染的病例进行分析讨论，为氟康唑的合理应用及临床药师的药学监护提供参考。 1 临床资料

患者，男，61岁，身高165 cm，体重64 kg，因“间断性腹痛半年，排黑便2次”，于2015年7月3日入院。患者于半年前无明显诱因出现腹痛，曾于当地医院以胃炎对症处理后缓解。10余天前出现黑便，头晕，当地医院胃镜检查示：“胃底癌”，病理回报示：“胃底低分化腺癌”。现收治入院，行手术治疗。患者1995年诊断为“2型糖尿病”，自行皮下注射胰岛素；高

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血压病史1年余，最高收缩压160 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），口服“倍他乐克”。自诉血压、血糖控制良好。

入院后完善相关检查，初步诊断为：①胃底低分化腺癌；②右肾多发小囊肿；③2型糖尿病；④高血压病1级。2015年7月6日于全麻下行“腹腔镜探查、全胃切除、D2/D2-NO.10淋巴结清扫、Roux-en-Y式吻合术”。术后患者恢复良好，于7月14日，拔管后半小时，患者出现阵发性腹痛，予以解痉处理。晚19点患者腹痛加重，合并左肩部疼痛，心悸，一般情况差，无肛门排气排便，结合相关检查，考虑消化道梗阻，原因待排，不排除吻合口瘘可能，予禁食、禁水、心电监护、吸氧及拉氧头孢（1.0 g，q12 h，ivd）抗感染治疗[白细胞（white blood cell，WBC）：10.41×109/L；中性粒细胞百分比（neutrophilic granulocyte percentage，NEU%）：86.1%；降钙素原（procalcitonin，PCT）：2.40 ng/mL；C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）：20.8 mg/L）]。7月20日患者进食全流食后，出现腹痛，阵发性，有下腹部放射痛，发热，最高体温38.8℃（WBC：16.61×109/L；NEU%：91.3%；PCT：1.15 ng/mL；CRP：49.7 mg/L），考虑患者腹部感染明确（不排除微小吻合口瘘）。抗感染方案调整为美罗培南（2.0 g，q8 h，ivd）。7月23日介入下行空肠营养管置管术。7月27日患者突发呕吐鲜血，出现失血性休克，于抢救，快速补液扩容抗休克，行急诊手术全麻下行剖腹探查+空肠吻合瘘口修补术+空肠近端造瘘术+空肠远端营养管置入术+腹腔引流术，术后转入重症监护病房（intensive care unit，ICU）。在ICU期间患者间断发热，7月28日最高体温38℃（WBC：10.61×109/L；NEU%：80.1%；PCT：0.983 ng/mL；CRP：66.5 mg/L），胸片提示，两下肺炎症，左侧少量胸腔积液，继续予以美罗培南（1.0 g，q8 h，ivd） 抗感染。29日患者生命体征平稳，转出ICU。转出ICU后，持续使用美罗培南（1.0 g，q8 h，ivd）抗感染，仍然间断发热，最高体温38.1℃，截止8月5日，白细胞计数恢复正常，NEU%：80.4%，肺部感染好转，胃肠道功能恢复，逐步予肠内营养。8月7日患者最高体温38.5℃（WBC：4.66×109/L；NEU%：80.7%；PCT：0.364 ng/mL；CRP：57.92 mg/L），血培养回报*滑念珠菌感染，对两性霉素B、大扶康、氟胞嘧啶、伊曲康唑均敏感。腹腔引流液培养示粪肠球菌，对阿莫西林/克拉维酸、环丙沙星、利奈唑胺等敏感，感染科会诊后认为患者住院时间长，不排除耐药真菌感染可能，建议重拳猛击，予氟康唑注射液（大扶康）（首剂1200 mg，维持剂量600 mg，qd，ivd，），环丙沙星（400 mg，q12 h，ivd），并停用美罗培南。使用负荷剂量当晚，患者汗湿2件衣衫。 2 药学监护与分析

2.1 *滑念珠菌是否致病菌

患者糖尿病史20年，一直以皮下注射胰岛素控制血糖，住院期间血糖控制亦不理想。且住院期间，2次行胃肠外科手术，行中心静脉置管操作，予全肠外营养，手术后入住ICU，长时间使用广谱抗菌药物，仅美罗培南的时间就长达16 d，其本身具备诸多念珠菌病的宿主因素[1]。

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腹腔感染的主要致病菌为肠杆菌和厌氧菌，患者使用广谱抗菌药物美罗培南，理论上可覆盖上述致病菌群，但仍然间断发热，且体温均波动在38℃左右。整个间断发热过程中，患者各项炎症指标高，提示感染存在。但PCT虽超出正常范围，但不是很高，基本小于1 ng/mL。患者发热的体温和PCT数值，类似真菌感染的临床表现[2-3]。且血液是人体的无菌部位，美国感染病学会2009年念珠菌病处理临床实践指南[4]、我国2011年专家共识[1]和2012欧洲念珠菌病诊断治疗指南[5]，均将血液培养出念珠菌作为确诊念珠菌血症的重要临床依据。 综上所述，患者虽仅有一次血培养结果，但结合其宿主因素、临床症状、感染指标考虑，患者*滑念珠菌血症可能性大。 2.2 治疗方案合理性分析

2.2.1 *滑念珠菌生物学特性 *滑念珠菌是非白色念珠菌中的重要一员，也是一种典型的人类皮肤共生菌，条件致病菌。近年来的一些流行病学研究认为，*滑念珠菌感染通常与宿主的免疫缺陷、侵入操作、胃肠外营养等有关。在一些地区的癌症及ICU患者中，*滑念珠菌已经成为，除白色念珠菌以外第二常见的侵袭性致病念珠菌[6-7]。真菌的生物膜是其抵御外来侵害的保护膜，与之对抗真菌药物产生耐药性有重要的相关性。*滑念珠菌的生物膜没有白色念珠菌的真菌丝，而主要由酵母细胞和假菌丝构成。其厚度只是白色念珠菌的1/5，生物膜生成量少，结构更简单[8]。虽易通过手部传播，易于全肠胃营养液中生长，在导管及其它植入装置中形成生物膜，但死亡率相对较低。

2.2.2 *滑念珠菌对氟康唑敏感性 国内一项体外研究发现：较低浓度（0.5～1.0 μg/mL）的氟康唑就可显著抑制*滑念珠菌生物膜的形成[9]。Kovacicova等[10]和Sarvikivi等[11]研究也表明，即使长期应用氟康唑进行预防性治疗也极少诱发*滑念珠菌对唑类药物的耐药。Pfaller等[12]的全球性念珠菌药敏监测数据表明*滑念珠菌复合体血行感染株对氟康唑的耐药并不常见。《南方医院2014年细菌耐药性监测》报道，*滑念珠菌在2014年院内所有检出微生物中排名第14位，占1.5%，对氟康唑耐药菌株少见，在建议使用范围之内。 2.3 临床药师干预

从*滑的生物学特性上看，其生物膜薄，结构简单，易被药物所穿透。国内外的研究及药敏检测数据表明，*滑念珠菌对氟康唑具有较好的敏感性和较低的耐药率。热病[13]、美国感染病学会 2009年念珠菌病处理临床实践指南[6]、我国2011年专家共识[1]和2012欧洲念珠菌病诊断治疗指南[7]等权威参考文献，均推荐首选氟康唑治疗*滑念珠菌血症。推荐剂量：首日800 mg，以后每日400 mg。

临床药师认为*滑念珠菌与其它念珠菌有所不同，其对氟康唑敏感性好于棘白霉素类抗真菌药，耐药菌少见。且在血液分布浓度可，无超大剂量应用的必要性。且患者高龄，脏器功能均有所减退，超剂量使用药物，必然存在更大的安全隐患。建议氟康唑减量，给于维持剂量（400 mg，qd，ivd），医生采纳意见。

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2.4 监护与转归

更改剂量后，8月8日患者仍然间断发热，最高体温38.5℃，予物理降温可退。自8月9日起患者无发热，一般情况良好，无头晕、胸闷等不适，血糖控制不佳波动在7.5～20.1 mmol/L，内分泌科会诊，嘱患者控制血糖在8～12 mmol/L。8月12日患者突发高热39℃（WBC：5.97×109/L；NEU%：65.5%；PCT：0.276 ng/mL；CRP：32.4 mg/L），临床药师建议拔除颈部静脉置管，同时送细菌培养。拔除静脉置管后，患者体温逐步恢复正常。观察4 d无发热，且精神状态好转，无腹胀、腹痛，胸闷、头晕等不适，4 d后导管尖端细菌培养回复：无菌生长。患者连续多日未发热，医生欲停用抗菌药物，考虑到念珠菌血症治疗疗程，临床药师建议医生继续使用氟康唑10 d。后患者再无发热，逐步恢复、出院。

2.4.1 高剂量氟康唑应用情况 国外1篇研究氟康唑剂量及剂量/最小抑菌浓度比值与治疗效果关系的文章中，作者认为低剂量氟康唑的使用，限制了它对剂量依赖性敏感真菌的作用。80%的感染剂量依赖性敏感真菌的患者，使用小于200 mg氟康唑治疗，只有约1/5的患者可能治疗成功。因为氟康唑对大部分念珠菌是敏感或呈剂量依赖性敏感，且患者对每日2000 mg/d的剂量表现出较好的耐受性。作者认为从剂量/最小抑菌浓度的比值与氟康唑治疗效果相关性更好的结果来看，对剂量依赖性敏感的真菌，当氟康唑剂量≥800 mg，意味着更高的治疗成功率[14]。1篇高剂量氟康唑治疗实体肿瘤患者念珠菌血症感染的非对照回顾性研究结果表明血液念珠菌感染中，氟康唑的剂量与治疗效果相关；对高菌落计数的患者，高剂量氟康唑比标准剂量表现出更好的疗效[15]。在1篇ICU患者经验性使用氟康唑与安慰剂的疗效对比的研究中，Mindy等[16]使用了每日800 mg的维持剂量预防性治疗念珠菌病。文章中高剂量氟康唑治疗组发生肝功能异常（氟康唑最常见不良反应）的概率低于对照组，研究认为患者对高剂量氟康唑表现出较好的耐受性。有综述报道，患者最高使用氟康唑的日剂量最高达是2400 mg，且有患者使用大于800 mg的氟康唑日剂量长达20个月。作者认为在没有明显药物相互作用的情况下，在安全性和患者的耐受性方面，较高剂量氟康唑和常用低剂量并无不同[17]。

近年来文献报道的大剂量氟康唑使用主要是针对真菌性中枢神经系统感染、眼内炎症和早产新生儿的抗真菌治疗。指南[4]亦推荐中枢系统、新生儿播散性念珠菌病及心血管系统念珠菌感染可使用高剂量氟康唑序贯治疗。

2.4.2 氟康唑安全性监护 氟康唑的常见不良反应[18]包括头痛、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、转氨酶升高及皮疹等。患者在使用负荷剂量1200 mg当晚，表现出出汗增加的药品不良反应。患者高龄、脏器功能退化，且氟康唑及环丙沙星均有引起肝功能异常的不良反应，故应用两药的过程中，临床药师首先建议医生监测患者肝肾功能。而QT间期延长及尖端扭转型室性心动过速则是氟康唑罕见、隐匿但最为凶险的不良反应之一。2005年澳大利亚不良反应通报，曾警示药物相互作用是导致QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速的重要原因[19]。氟康唑是肝药酶CYP2C9的抑制剂，并有轻微的抑制肝药酶CYP3A4的作用。临床上报道显示[20]，即使应用小剂量（200 mg以下）氟康唑亦发生了心脏不良反应。追踪其原因，多与患者存在心律失常、心脏器质性病变或药物相互作用等因素相关。故临床药师在审核医嘱，排除主要药物相互作用后，建议医生注意监测患者电解质，避免因电解质紊乱诱发心律失常。环丙沙

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星曾有结晶尿报道，在患者的尿pH在7以上时尤易发生，故药师建议医生在治疗过程中，勿使用碱性较强的药物，避免碱化尿液。同时临床药师积极与患者沟通，教育患者在用药过程中适当多饮水、如出现不适，要及时告知医务人员，并宣教高血糖的危害尤其不利于术后患者恢复，教育患者关注、重视血糖管理，加快康复。 3 讨论

虽然早期的文献均报道认为，在没有药物相互作用的情况下，大剂量使用氟康唑的安全性和患者的耐受性是较好的。但近年来文献报道可见，氟康唑大剂量使用于患处药物作用浓度较少的中枢系统、眼内以及心血管等系统。该例*滑念珠菌血症的患者，在接受日负荷剂量1200 mg的抗真菌治疗后，出现了大汗的药物不良反应，虽未造成严重的不良后果，但这已是一个身体发出的危险信号。当明确*滑念珠菌血症的诊断后，应根据患者的病情、用药史、药敏结果及该菌群本身的生物学特性等综合评估患者对氟康唑的敏感性。并参考权威指南、药敏监测结合患者自身的情况决定氟康唑剂量，而非唯高剂量是从。同时因*滑念珠菌易在导管及其他植入装置中形成生物膜，并通过植入装置源源不断的入血，造成血行性感染，故导管的清除，对念珠菌血症的治疗有重要意义。

在该病例的监护及学习过程中，我也体会到，作为临床药师，当我们对临床的用药有异议时，我们不能仅凭说明书说话，应该使用强有力的文献及临床实例来说服医生。亦可以通过药学监护，从排除药物的相互作用及减少其他用药风险等多方面入手优化治疗方案，保障患者用药安全。另外，进行用药教育，也是我们发挥重要作用，服务于患者，服务于临床的重要途径。

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